A reação do benzeno para formar um derivado de substitutuição tem um DG^o muito próximo a zero, enquanto que para formar um derivado de adição não aromático é bastante endergônica. Consequentemente, compostos aromáticos como o benzeno ou derivados sofrem reações de substituição eletrofílica (um eletrólifo substitui um hidrogênio) mais facilmente do que reações de adição eletrofílica. Exatamente o oposto que é observado com os alcanos.

As cinco reações de substituição eletrofílicas aromáticas mais comuns são:
>Halogenação: um halogênio (Br, Cl ou I) substitui um hidrogênio;
>Nitração: um grupo nitro (NO₂) substitui um hidrogênio;
>Sulfonação: um grupo de ácido sulfônico (SO₃H) substitui um hidrogênio;
>Acilação de Friedel-Crafts: um grupo acil (RC=O) substitui um hidrogênio;
>Alquilação de Friedel-Crafts: um grupo alquil (R) substitui um hidrogênio.

Todas estas reações parecem seguir o mesmo mecanismo genérico. Inicialmente, um par de elétrons do anel benzeno ataca um eletrófilo (Y⁺), formando um intermediário carbocátion. A estrutura do carbocátion pode ser estabilizada por três contribuições ressonantes. No segundo passo da reação, um próton do anel é atacado por um nucleófilo do meio, e o elétron que ligava o próton ao anel fica disponível para reestabelecer a aromaticidade.
 

Mesmo sem olhar no diagrama de energia apresentado anteriormente, podemos prever que o primeiro passo é que é a etapa lenta, determinante da velocidade da reação: neste passo é que ocorre a perda da aromaticidade do anel. O segundo passo deve ser rápido, pois devolve a estabilidade ao composto. Nós iremos ver como este mecanismo genérico de dois passos se aplica a todas as cinco substituições eletrofílicas.

> Halogenação do Benzeno

Embora existam mais halogênios, apenas 3 são capazes de reagir como eletrófilos com o anel benzênico: o cloro, o bromo e o iodo. Para a reação ocorrer, é necessário a presença de um ácido de Lewis (FeCl₃ ou FeBr₃) como catalisador. Lembre-se de que um ácido de Lewis é um composto que aceita um par eletrônico. Na halogenação de alcenos, não é necessário o uso de ácidos de Lewis, porque os alcenos são nucleófilos mais fortes do que o benzeno.

Na bromação do benzeno, o primeiro passo ocorre quando o bromo doa um par de elétrons para o ácido de Lewis, enfraquecendo a ligação Br-Br, e, então, providenciando o sítio eletrofílico para a substituição. Em nome da simplicidade, o eletrófilo é chamado de Br⁺; na verdade tal espécie não existe, mas sim um complexo BrFeCl₃Br.
 

A cloração do benzeno ocorre pelo mesmo mecanismo que a bromação. Já o iodo eletrófilo (I⁺) é obtido pela oxidação do I₂ com um agente oxidante, tal como o ácido nítrico.

> Nitração do Benzeno

A nitração do benzeno requer o ácido sulfúrico como um catalisador - ele protona o ácido nítrico, que, perdendo água, gera o íon nitrônio, o eletrófilo requerido para a nitração. Uma base qualquer (B = H₂O, HSO₄^-) presente na mistura reacional pode remover o próton do anel, no segundo passo da substituição aromática. O mecanismo da substituição é o mesmo da halogenação.

> Sulfonação do Benzeno

A preparação do ácido benzenossulfônico envolve a adição de uma solução concentrada de ácido sulfúrico ou, ainda, uma solução fumegante (SO₃ dissolvido em H₂SO₄), para sulfonar o anel. A vantagem de se utilizar o SO₃ como reagente pode ser observada no equilíbrio abaixo: a população do eletrófilo ⁺SO₃H é aumentada na solução reacional.

Os ácidos sulfônicos são ácidos fortes. Isto se deve a forte estabilização de sua base conjugada. O íon tem 3 oxigênios que podem exibir ressonância e estabilizar a carga. A sulfonação do benzeno é uma reação reversível; se o ácido benzenossulfônico é aquecido em uma solução ácida, ocorre a reação de substituição reversa, isto é, o hidrogênio toma o lugar do grupo SO₃.

> Acilação de Friedel-Crafts

Muitas reações levam o nome do químico responsável pela sua discoberta. A acilação e a alquilação de Friedel-Crafts levam os nomes de dois cientistas, que desenvolveram estes importantes processos reacionais, contribuindo em muito para a síntese orgânica. Isto ocorreu em 1877, no laboratório de Charles Friedel.
 

Na acilação de Friedel-Crafts, um grupo acila (RC=O) substitui um hidrogênio no anel benzênico. Para tanto, é necessário se aumentar a eletrofilicidade do carbono carbonílico. Tanto um haleto de acila ou um anidrido ácido podem ser usados para este fim. Novamente, se faz necessário um ácido de Lewis como catalisador; neste caso, Friedel e Crafts descobriram que o melhor era a base de alumínio, o AlCl₃. Este aceita um par de elétrons do haleto ou do anidrido, liberando o grupo acila eletrofílico (íon acílio).

> Alquilação de Friedel-Crafts

Tanto a acilação como a alquilação de Friedel-Crafts envolvem o uso do AlCl₃ como ativador do eletrófilo. No caso da alquilação, o eletrófilo é um carbocátion (R⁺). No primeiro passo, o carbocátion é formado pela reação de um cloreto de alquila com o ácido de Lewis. Outros haletos de alquila, como brometos, fluretos ou iodetos, também podem ser utilizados. Haletos de vinila ou de arila não funcionam, pois seus carbocátions são muito instáveis.
 

O produto da reação - um alquilbenzeno - é mais reativo do que o próprio benzeno. Para evitar a alquilação de um benzeno já alquilado, então, utiliza-se um excesso de benzeno na reação. Neste caso, o carbocátion tem mais chance de encontrar uma molécula de benzeno não-substituído, e formam-se, preferencialmente, apenas benzenos mono-substituídos.

Os carbocátios podem sofrer rearranjos antes da reação com o anel aromático; muitas vezes, obtém-se misturas de isômeros alquil-benzeno. O rearranjo ocorre na direção do carbocátion mais estável - uma regra geral é a de que quanto mais substituído for o carbono, mais estável é o carbocátion. As quantidades relativas dos isômeros formados depende da estabilidade alcançada com o rearranjo.
 

Na reação do benzeno com 1-clorobutano, por exemplo, o rearranjo pode converter um carbocátion primário em um secundário (mais estável). Nesta reação, o produto mais formado (65%) é o 2-fenilbutano. Na reação com do benzeno com o 1-cloro-2,2-dimetilpropano, uma grande estabilidade é alcançada com o rearranjo em direção ao carbocátion terciário, e 100% do produto refere-se ao substituinte alquila rearranjado.

 

Vimos, até agora, como obter vários benzenos substituídos. Nesta etapa, veremos reações envolvendo os derivados do benzeno. Muitas vezes, para se obter um determinado composto, é necessário se preparar um derivado da maneira como vimos anteriormente e, após, modificar quimicamente este substituinte. Os substituintes, entretanto, exercem efeitos sobre a reatividade do benzeno. Veremos, também, os efeitos provocados por estes substituintes e as consequências sobre as reações envolvendo o anel.

Digamos que quiséssemos, por exemplo, obter a anilina, partindo do benzeno. Nas reações vistas anteriormente, nenhuma indica a substituição de um hidrogênio por um grupo amino. Temos, então, que utilizar outra estratégia. A mais simples parece ser a preparação do nitrobenzeno seguida da redução do grupo nitro, que gera o grupo amino - portanto, a anilina. Para fazer esta redução é necessário o uso de um sistema redutor. Os mais utilizados são a bases de metais, tal como Pd/C ou Sn/HCl. No segundo caso, forma-se a anilina protonada (íon anilínio), que pode ser neutralizada com uma base. Seguindo a mesma analogia, a anilina pode ser oxidada - para o nitrobenzeno.

Um reagente muito versátil na síntese orgânica, envolvendo derivados do benzeno, é o NBS (N-bromosuccinimida). Com este reagente, é possível seletivamente substituir um hidrogênio na posição benzílica por um bromo. Uma vez que o bromo esteja nesta posição, é possível se obter uma série de outros compostos, por substituições nucleofílicas via S_N1 ou S_N2. Os químicos sintéticos obtém muitos compostos orgânicos desta forma, incluindo álcoois, aminas, acetonitrilas, entre outros. O esquema abaixo ilustra algumas reações possíveis com o brometo de benzila - que pode ser obtido através da reação do tolueno com o NBS.
 

O anel benzeno não pode ser oxidado; entretanto, vários de seus derivados podem sofrer oxidação. Uma das oxidações mais clássicas é a do tolueno, que pode ser oxidado para um ácido carboxílico - no caso, o ácido benzóico. A reação pode ser feita com soluções ácidas de dicromato de sódio ou permanganato de potássio. Como a reação de oxidação envolve a remoção de hidrogênios do grupo alquila, um carbono terciário, tal como o tert-butilbenzeno, não sofre oxidação. Independentemente do tamanho do grupo alquila ligado ao anel, o composto sempre será oxidado no sentido de substituir os hidrogênios benzílicos, isto é, formando o ácido benzóico (ou derivados).
 

Vimos como obter um ácido carboxílico a partir de um alquil-fenol. Mas o que fazer se quisermos obter uma cetona ou um aldeído? Estes grupos funcionais caracterizam-se por um carbono sp² ligado a apenas 1 oxigênio, via ligação dupla. É um estado de oxidação anterior ao do ácido carboxílico. Neste caso, para conseguir a cetona, deve-se utilizar um agente oxidante mais brando; assim, o carbono benzílico é somente parcialmente oxidado, resultando numa cetona, ou em um aldeído, caso o substituinte for o metil. Este é um método utilizado para se obter a acetofenona e o benzaldeído, por exemplo. Ambos compostos são muito utilizados pelos químicos, na síntese orgânica.