PROFESSOR

PAULO CESAR

PORTAL DE ESTUDOS EM QUÍMICA
 

DICAS PARA O SUCESSO NO VESTIBULAR: AULA ASSISTIDA É AULA ESTUDADA - MANTER O EQUILÍBRIO EMOCIONAL E O CONDICIONAMENTO FÍSICO - FIXAR O APRENDIZADO TEÓRICO ATRAVÉS DA RESOLUÇÃO DE EXERCÍCIOS.

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Química COMBINATÓRIA:
GERAÇÃO DE DIVERSIDADE ESTRUTURAL


O desenvolvimento de novos fármacos tem sido uma das áreas de pesquisa mais concorridas nas últimas décadas, não somente por ampliar o combate a várias doenças que afligem o ser humano, mas também por envolver transações financeiras gigantescas.


Uma nova droga demora mais de 10 anos para ser desenvolvida e custa em média US$ 500 milhões, porém após chegar às prateleiras das farmácias ela pode render de US$ 4 a 5 bilhões aos seus fabricantes. Tradicionalmente, o processo de descobrimento de novos fármacos vem da utilização de produtos naturais como fonte de substâncias ativas e da síntese em laboratório de diversas classes de compostos. Entretanto, os avanços crescentes da Biologia Molecular na identificação de novos alvos farmacológicos (receptores, enzimas) e o grande desenvolvimento alcançado nos testes biológicos (high-throughput screening) diminuiu muito o tempo e as quantidades necessárias para uma análise. Isto gerou um aumento da demanda por compostos orgânicos para serem submetidos aos testes, ou seja, a Química Orgânica tornou-se o "gargalo" do processo. Neste contexto a técnica da Química Combinatória se desenvolve, aparecendo como uma metodologia capaz de suprir esta demanda através da síntese de um grande número de compostos orgânicos.

TÉCNICAS DE GERAÇÃO DE BIBLIOTECAS COMBINATÓRIAS

QUÍMICA COMBINATÓRIA:
o que é?
Diferente da Síntese Orgânica tradicional que objetiva a preparação e isolamento de cada composto individualmente, a Química Combinatória sintetiza um conjunto grande de compostos análogos ao mesmo tempo, na forma de misturas conhecidas como bibliotecas combinatórias (libraries). Basicamente, a Química Combinatória pode ser realizada em solução ou através do uso de reações em fase sólida (solid phase synthesis, SPS). As reações em solução possuem a vantagem de serem realizadas em condições mais familiares ao químico orgânico (reações ocorrem em meio homogêneo), mas são restritas apenas aquelas onde a formação de sub-produtos é mínima e os rendimentos são elevados. Por outro lado, a utilização de reações em fase sólida facilitou o crescimento da Química Combinatória, pois os produtos ficam covalentemente ligados ao suporte, podendo ser facilmente separados de excessos de reagentes e sub-produtos por simples filtração e lavagem. Isto simplifica muito os procedimentos reacionais, eliminado as fases de purificação e isolamento dos produtos e possibilitando também a utilização de grandes excessos de reagentes, a fim de se obter maiores rendimentos e garantir que as etapas reacionais sejam mais efetivas. Entretanto, a dificuldade de caracterização e acompanhamento das reações e, principalmente, o fato da maioria das condições reacionais utilizadas em Síntese Orgânica não terem sido aplicadas ainda em fase sólida (e sim em soluções), são algumas das restrições que este método apresenta. As metodologias sintéticas clássicas da química em solução (reações de condensação, Diels-Alder, Grignard, Wittig, etc.) estão sendo neste momento desenvolvidas para a química em fase sólida, devido à importância que esta técnica representa para a Química Combinatória. Apesar do descobrimento de fármacos ter sido o primeiro objetivo da maioria dos pesquisadores em química combinatória, outras aplicações podem ser encontradas, principalmente no desenvolvimento de novos materiais e catalisadores.
COMPARAÇÃO DE CUSTOS
QUÍMICA:

Tradicional

Combinatória

Compostos
Químicos
por
/DIA

 

4

 

3.300

Custo
Total
(US$)

 

30.000

 

40.000

Custo por Composto
(US$)

 

7.500

 

12

O sucesso da Química Combinatória é ainda incerto, pois nenhum fármaco foi descoberto ainda por métodos combinatórios, apesar de vários estarem em desenvolvimento e já apresentarem redução considerável de custos e de tempo. Nessa direção, vale lembrar alguns indicadores que apontam para a Química Combinatória como uma das áreas mais importantes na Química do próximo milênio. Ou, pelo menos, como umas das áreas da Ciência que receberão os maiores financiamentos. As ações de empresas voltadas para a preparação de bibliotecas combinatórias vêm batendo recordes seguidos de valorização nas Bolsas de Valores internacionais. Há quem diga que vários PhD's e Pós-Doutorandos que começaram a trabalhar há menos de 10 anos com "CombChem", hoje se tornaram mega-produtores de bibliotecas combinatórias e passeiam dirigindo Ferraris e BMW's...
PERSPECTIVAS
Pesquisas acadêmicas e industriais na área de Química Combinatória vêm se proliferando espantosamente pelo mundo nos últimos anos. A Química Combinatória tem se utilizado das mais modernas técnicas disponíveis na procura por resultados biológicos de interesse para a indústria de fármacos. Dessa forma, qualquer desenvolvimento de novas tecnologias nas áreas de automação, análises espectroscópicas e testes biológicos leva à aplicação imediata na Síntese Combinatória, gerando processos cada vez mais eficientes, rápidos e baratos. É importante também ressaltar que a Síntese Orgânica tradicional ainda é fundamental para o desenvolvimento da Química Combinatória, uma vez que o surgimento de novas metodologias de síntese (além da adequação das já existentes para a fase sólida), são fatores imprescindíveis ao sucesso deste novo processo de geração de diversidade estrutural.


Síntese em Solução (Método Matricial)
 

FIG.1
A técnica de Síntese Combinatória em solução pode ser exemplificada através da reação entre cloretos de ácido e compostos hidroxílicos (álcoois, fenóis, etc.), gerando bibliotecas de ésteres (FIGURA 1). A estratégia consiste em se reagir um pequeno excesso de cada cloreto de ácido com a mistura de todos os compostos hidroxílicos em quantidades equimolares, resultando então na preparação de um conjunto de ésteres (GRUPO 1). Procedimento análogo é realizado com os compostos hidroxílicos, reagindo-se um pequeno excesso de cada um destes com a mistura equimolar dos cloretos de ácido (GRUPO 2). Após realizar os testes biológicos com cada uma das misturas, as informações obtidos nos GRUPOS 1 e 2 são cruzadas, e os compostos mais ativos são identificados.
Síntese Através da Metodologia Misturar e Dividir (Mix and Split): Uma amostra da resina (fase sólida) é dividida em porções x iguais e cada parte é colocada com um único reagente diferente (A, B e C). Depois de completada a reação e lavada a fase sólida para tirar excessos, as partes são combinadas, misturadas e novamente divididas em partes iguais (misturar e dividir). A reação de cada uma destas com uma nova série de reagentes (D1, D2 e D3) leva à síntese de todos os compostos diméricos possíveis (como misturas) e o processo pode ser repetido o número de vezes que se achar necessário.
 

A FIGURA 2 mostra um processo 3x3x3, que leva à síntese de 27 compostos diferentes. Cada uma das 3 misturas formadas, contendo 9 compostos cada, é testada quanto à sua atividade biológica. A atividade em qualquer uma das misturas irá revelar uma parte do composto ativo, já que o último fragmento acoplado é comum a toda a mistura. A partir da mistura mais ativa promove-se a síntese dos componentes desta mistura, já descartando todos os 18 componentes dos potes onde a atividade não foi detectada. Para isto realiza-se o acoplamento individual das três misturas de compostos diméricos com o último fragmento que apresentou atividade (deconvolution). A mistura mais ativa obtida revelará qual é o segundo fragmento importante. Por fim, a síntese individual dos três compostos variando-se o primeiro fragmento revelará qual é o composto mais ativo.
Síntese de Bibliotecas de Benzodiazepinas
A química combinatória foi utilizada inicialmente na síntese de bibliotecas muito grandes de oligômeros biológicos, como peptídeos e oligonucleotídeos. Entretanto, devido à baixa potencialidade de peptídeos e outros polímeros naturais de agirem como fármacos (rápida degradação por enzimas, impossibilidade de administração via oral), a Química Combinatória voltou-se para a síntese de moléculas orgânicas pequenas (peso molecular menor que 500 g/mol), já que esta é a classe de compostos de onde a maioria das drogas de sucesso tradicionalmente aparecem. Em um estudo pioneiro, Ellman (então com pouco mais de trinta anos) criou em 1991 a primeira biblioteca combinatória de 1,4-benzodiazepinas, uma das classes mais importantes de agentes terapêuticos (p. ex., VALIUM, DIAZEPAN).
A construção da biblioteca está baseada em três componentes: 2-amino-benzofenonas, aminoácidos e agentes alquilantes (FIGURA 3).



Inicialmente a benzofenona 1 se liga ao suporte sólido por meio do seu fragmento fenólico, seguindo-se a desproteção do grupo amino em 2 e N-acilação gerando a aminocetona 3. Subsequente N-desproteção e tratamento ácido fornece a diazepinona 4, que é então alquilada para 5 e finalmente clivada do suporte, produzindo derivados de diazepinas contendo diferentes substituintes.

Através desta metodologia, bibliotecas combinatórias de 192, 1.680 e 11.200 benzodiazepinas foram preparadas. Várias outras bibliotecas de moléculas pequenas de interesse farmacológico têm sido preparadas através da Síntese Combinatória, como 1,4-benzodiazepin-2,5-dionas, compostos "b-turn" miméticos, ácidos arilacéticos, inibidores de protease e b-lactamas.
 

Colaborou: Prof. Marcus Sá - Departamento de Química/UFSC

 

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Este site foi atualizado em 27/01/11