PROFESSOR

PAULO CESAR

PORTAL DE ESTUDOS EM QUÍMICA
 

DICAS PARA O SUCESSO NO VESTIBULAR: AULA ASSISTIDA É AULA ESTUDADA - MANTER O EQUILÍBRIO EMOCIONAL E O CONDICIONAMENTO FÍSICO - FIXAR O APRENDIZADO TEÓRICO ATRAVÉS DA RESOLUÇÃO DE EXERCÍCIOS.

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A Bioquímica da Arteriosclerose

Nome da Patologia

    O termo arteriosclerose significa, literalmente, "endurecimento das artérias", mas é usado para indicar um grupo de processos que tem em comum o espessamento da parede arterial e a perda de elasticidade da mesma.

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Fisiopatologia

    São indicadas com este termo três variantes morfológicas: a aterosclerose, caracterizada pela formação de ateromas (depósitos circunscritos de lipídeos na camada íntima); esclerose calcificante da média ou esclerose de Mönckberg, que consiste na calcificação da camada média das artérias musculares principalmente, mas também das grandes artérias, de modo geral não diminui a luz arterial porém pode facilitar o desenvolvimento de aneurismas; e a arteriosclerose, que é devido a uma proliferação fibromuscular ou endotelial, causando portanto um espessamento da parede das pequenas artérias e arteríolas.
    Nos deteremos a uma doença da classe da arteriosclerose chama ateriosclerose.

 

figura 01 - Mecanismo do desenvolvimento da lesão

 

    Em um indivíduo, em vasos diferentes ou em um mesmo vaso, podem ocorrer duas ou três destas variantes. Como a aterosclerose é de longe a forma mais comum e importante de arteriosclerose, os termos são usados indiferentemente.
A aterosclerose é uma doença das artérias de grande e médio calibre, caracterizada por depósitos lipídicos e espessamento da camada íntima, com rompimento da camada média.
    Comumente, há o comprometimento da aorta, seu ramos principais como as ilíacas, femorais e carótidas, e as artérias que suprem o coração e o cérebro. Caracteristicamente, a aterosclerose interfere de modo progressivo ou súbito no fluxo sangüíneo, e é a principal causa de morte nos Estados Unidos. As mortes causadas por doença vascular, mais especificamente por infarto do miocárdio e por acidente vascular cerebral, são mais numerosas do que as duas causas subseqüentes, câncer e acidentes combinados.
    A aterosclerose, como já mencionado, é uma doença multifatorial. Os fatores que mais claramente têm sido implicados são o colesterol, o fumo e a hipertensão. Outros importantes fatores predisponentes são os triglicerídios do soro, o diabetes e a obesidade

 

figura 02 - O colesterol no Sangue.
 

Mapa Bioquímico

 

 

 

Possíveis Soluções para a Patologia

 

A HMG CoA redutase é um exemplo de enzima limitante

    O controle da regulação metabólica de qualquer via normalmente é obtido pela modulação da atividade de uma enzima fundamental. – conhecida como enzima controlada. Esta enzima freqüentemente catalisa o passo principal – o primeiro que pode ser identificado como regulador daquela via. E é extremamente interessante que o controle da biossíntese do colesterol ocorra numa fase relativamente inicial do processo, tendo como substrato a enzima a que utiliza uma molécula com 6 átomos de carbono. A H
MG-CoA redutase é a enzima taxa-limitante que catalisa a etapa comprometida que resulta na produção do ácido mevalônico. A síntese hepática de HMG-CoA redutase é estimulada pelo jejum e inibida pelo colesterol ingerido na dieta. A atividade da HMG-CoA é controlada pela modificação covalente induzida pela retroalimentação do colesterol e por vários hormônios metabólicos.

 

O ácido mevalônico é o primeiro composto deste processo de biossíntese

    Três moléculas de acetil CoA são convertidas no ácido mevalônico, com seis átomos de carbono. As primeiras duas etapas compreendem reações de condensação levando à formação da 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA (HMG-CoA). Estas reações catalisadas pela acetil Coa Tiolase e pela HMG-CoA sintase são comuns para a formação de corpos cetônicos, embora este último processo ocorra nas mitocôndrias e não no citosol. Estas reações também são energeticamente favorecidas, uma vez que envolvem a clivagem de uma ligação tioéster e a liberação de coenzima A livre. Entretanto, a reação principal nos estágios iniciais da biossíntese do colesterol é aquela catalisada pela enzima microssomal HMG-CoA redutase, que
leva à formação irreversível do ácido mevalônico.

Síntese do ácido Mevalônico. O ácido mevalônico contém seis átomos de carbono, derivados de três moléculas de acetil CoA.

 

O farnesil pirofosfato é composto por 3 unidades de isopreno. ADP, adenosina difosfato; Mg2+, magnésio; Ppi, Pirofosfato.

 

As seis duplas ligações permitem que a estrutura se dobre num anel semelhante ao do núcleo esteróide. Mn2+, íon manganês.

 

 

figura 03 - Biossíntese do Colesterol



    A indústria farmacêutica investe milhões de dólares na pesquisa de fármacos capazes de reduzir o nível de colesterol. Citalor, uma droga da Pfizer, é um sal de cálcio do ácido [R-(R*,R*)]-2(4-fluorofenil)-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrole-1-heptanóico. Esse agente é um inibidor sintético da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase, que é a enzima responsável pela conversão de HMG-CoA em mevalonato, um passo inicial e limitante da velocidade de biossíntese do colesterol.
    Dados indicam que a Citalor é um inibidor tecidual seletivo da HMG-CoA redutase, com ação primária no fígado e efeitos modestos no baço e adrenal. Uma das grandes inovações desta droga é a ausência de atividade significativa nos testículos, rins, músculos ou cérebro.
    Pela inibição da HMG-CoA redutase, no local de síntese do colesterol, Citalor promove uma redução da síntese hepática do colesterol e uma contra regulação compensatória dos receptores LDL hepáticos, que extraem partículas de LDL do plasma e a introduz, nas células hepáticas, para degradação e reprocessamento do seu colesterol. Isto, finalmente, resulta em aumento da captação e metabolismo de LDL-C circulantes

 

Atuação do medicamento

    Transformação de HMG-CoA em mevalonato (reação catalizada pela HMG-CoA reductase, com liberação de CoA e oxidação de duas moléculas de NADPH). O grupo tioester de HMG-CoA e reduzido a um álcool. Esta enzima é o passo limitante na síntese do colesterol.

 

 

    Apesar de uma dieta rigorosamente controlada, um homem de 50 anos de idade e com história familiar de cardiopatia apresenta níveis séricos de colesterol de 8,0 mmol/L (valores desejáveis são < 5,0 mmol/L). Este paciente passou a ser medicado com pravastatina (um inibidor da HMG-CoA redutase) e 3 meses depois seus níveis de colesterol encontravam-se e 5,5 mmol/L.
    A inibição parcial da enzima controlada da biossíntese do colesterol pode ter contribuído para uma redução dos níveis plasmáticos de colesterol em um paciente com dieta controlada e este foi o caso. Uma família de inibidores competitivos da HMG-CoA redutate, conhecida como “estatinas”, foi desenvolvida a partir de uma levedura. Estas drogas promovem uma redução de 20%-40% das lipoproteínas de baixa densidade (LDL). Interessante frisar que além de inibir a atividade da HMG-CoA redutase, as “estatinas” aparentemente aumentam o número ou a atividade funcional dos receptores LDL, aumentando com isso a depuração de várias lipoproteínas.

 

A heterogeneidade da LDL.

    As principais classes de lipoproteínas não são homogêneas, VLDL, LDL e HDL contém partículas que diferem em tamanho e composição. As principais frações de LDL pode ser por eletroforese. As partículas LDL menos densas são mais sucetíveis à oxidação, possuem menor afinidade pelo receptor LDL e penetram no íntimo arterial mais facilmente do que as partículas LDL maiores. Assim, uma pessoa pode ter uma concentração plasmática normal de colesterol mas ainda desenvolver aterosclerose em ração de suas lipoproteínas serem mais aterogênicas do que o comum.

O conceito das duas principais vias do metabolismo das lipoproteínas

    No cômputo geral, o metabolismo dos quilomícrons e do VLDL, constitui a rede de distribuição dos triglicerídeos no organismo e pode-se dizer que esta é a via de transporte energético do metabolismo das lipoproteínas. Depois de completada a distribuição do substrato, o LDL é gerado a partir dos produtos da via de transporte energético. A transformação dos remanescentes em LDL, seu transporte para o fígado ou os tecidos periféricos, sua internalização e a remoção do colesterol das células pelo HDL pode ser consideradas como a “via do superfluxo” do metabolismo das lipoproteínas.
    O dano à parede vascular é a conseqüência mais importante de uma sobrecarga, seja da vida de transporte lipídico ou da via do superfluxo. Normalmente, os remanescentes contendo a apoE são rapidamente metabolizados na via do transporte lipídico e nenhum excesso de LDL aparece na circulação. Todavia, se a ingestão de colesterol na dieta for elevada, ou se houver uma redução no número de receptores LDL (apoB/E), mais partículas entrarão na via do superfluxo e mais LDL será detectado no plasma.
    O LDL permanece na circulação por vários dias e nestes períodos pode adentrar a parede vascular. No plasma, o LDL encontra-se relativamente protegido da oxidação pelos antioxidantes plasmáticos como as vitaminas C e E, beta-caroteno e também dos antioxidantes contidos nas próprias partículas de lipoproteínas, como alfa-tocoferol (vitamina E). No entanto, os níveis de antioxidantes no espaço intracelular são mais baixos e, por isso, uma vez presente no plasma os fosfolipídeos e os ácidos graxos do LDL tornam-se suscetíveis à oxidação. E o LDL oxidado é fortemente aterogênico.
 

 

O mevalonato e os inibidores da HMG-CoA reductase

 

    Algumas plantas reagem a organismos patogênicos, predadores, produzindo substâncias chamadas fitoalexínas. O Resveratrol (trans-3,5,4'-trihidroxistilbeno) é uma fitoalexína sintetizada por muitas plantas, e é encontrado, em grande escala, nas cascas da uva, como uma resposta à invasão por fungos do tipo Botrytis cinerea.
    Muitos cientistas já publicaram trabalhos mostrando uma ligação entre o consumo de vinho tinto e a diminuição das doenças cardiovasculares - o chamado "French Paradox". A estrutura química do resveratrol é semelhante ao estrógeno sintético dietilestilbestrol (DES). Cientistas acreditam que o resveratrol pode, tal como faz o DES, elevar a concentração de HDL sanguíneo - o "bom colesterol".

Fatos e Mitos:
1. O Colesterol não é um veneno mortal, mas sim uma substância vital para as células.
2. Não existe "bom" ou "mau" colesterol. O colesterol é um só.
3. Seu corpo produz 3 ou 4 vezes mais colesterol do que aquele que você come. A produção aumenta se você ingere pouco colesterol, e diminui, se você ingere muito. Pouco adiantam, então, as dietas pobres em colesterol.
4. Não existe nenhum estudo científico que comprove que a quitosana pode diminuir o nível de colesterol.
5. O único eficaz modo de diminuir o nível de colesterol é o uso de medicamentos que, em geral, tem muitos efeitos colaterais.
6. O colesterol só existe no reino animal. Os alimentos de origem vegetal (e.g. óleo de soja) não contém colesterol, por natureza.
 

Bibliografia

PLASENCIA , Jorge Luis Manrique (1994) “PROJETO DE UM SITEMA ULTRA-SÔNICO DOPPLER PULSÁTIL MULTICANAL PARA AVALIÇÃO DA VASCULARIZAÇÃO PERIFÉRICA”, Tese de mestrado, Campinas, São Paulo.

Internet: http://laguna.fmedic.unam.mx/~evazquez/0403/resinf.html
 

Baynes, John, Dominiczak, Marek H. "Bioquímia Médica". São Paulo: Editora Manole, 2000

 

 

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Este site foi atualizado em 23/01/11